科普时间：颤抖的双手

在今年离开世界的名人中，有一位曾经叱咤拳坛的人，他的全名是小卡修斯·马塞勒斯·克莱（Cassius Marcellus Clay，Jr.），我们更熟悉的称呼则是穆罕默德·阿里（Muhammad Ali-Haj）——拳王阿里（Greatest Boxer Ever）（1）。

1996 年，亚特兰大，现代奥运会百年，当游泳运动员埃文斯将火炬传递给阿里，火光映射到永远的拳王的脸上，我们看见一张无比坚毅的脸庞，这一幕定格在奥运史上，成为永恒经典。随后，我们看到阿里点燃圣火，同时也注意到阿里颤抖的双手。

1981 年，拳王退役，那一年他 39 岁，不久之后因出现症状被确诊为帕金森病，从此以后，这一疾病困扰他超过了 30 年，直到他去世。帕金森病是什么？它如何影响健康人？它又如何击垮地球上最强的人？正如目之所及，帕金森病是一种影响运动神经元的慢性病（2）。运动神经元是一类负责将脊髓和大脑发出的信息传到肌肉和腺体，使其发挥效应（肌肉收缩 / 舒张、腺体分泌）的神经（3），所以也就不难理解为什么这样一种疾病会造成拳王手抖、强直且动作徐缓等等的症状了。

要介绍帕金森病，不得不提到著名的法国神经病学先驱让 - 马丁·夏尔科（Jean-Martin Charcot），这位夏尔科医生在有生之年，除了对后辈佛洛依德（精神分析奠基人）、巴宾斯基（巴氏征定义人）、图雷特(Tourette，秽语抽动综合征发现人）等产生了不可估量的影响之外（4），还对目前 10 多种疾病的发病机制进行详尽阐述（5），其中就包括帕金森病。

从 1868 年开始到 1881 年，夏尔科断断续续一直在研究一种之前被称为“颤抖麻痹（shaking palsy）”的病例，他发现，这种疾病很早之前就有过案例报道，其中描述患者多有一种典型特征，拿就是在不进行任何运动的情况下，尤其是双手会表现出难以控制的颤抖，他认为现在称之为“静止震颤”的这种情况很难用既有的知识体系进行解释，虽然早就有文献描述过此类患者的其他表现，比如怪异步态、肌无力以及疾病进展缓慢无征兆。夏尔科意识到这可能是一种“新出现”的疾病，在观测了更多患者之后，他总结到：

强直、肌无力和运动徐缓是这种新疾病的特征性表现，这是一种新的疾病，属于“震颤麻痹（paralysis agitans）”，鉴于是由英国医生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首次发表文献对这种疾病进行了描述，为了纪念他，可以将这一疾病荣誉性命名为“帕金森病（Parkinson‘s Disease’）”（6）。

可以看到是夏尔科首次从临床观察角度定义了帕金森病，把它从若干类似的神经疾病中挑选了出来，但是实证意义上证明帕金森病是一种独立的疾病，还需要等待 30 年。

弗雷德里克·路易（Frederic Lewy），出生在德国后流亡美国的神经病学家，1912 年是他首次在帕金森病患者的大脑中发现了圆形粉红染色的均质状结构，这一结构后来被以发现人的名字命名为“路易体”（7），是以帕金森病为首一类疾病的特征性标志物（当然也可见于路易体痴呆，这是另外一个故事）。以此为开端，后续寻证大潮接踵而来：大脑黑质被认为是帕金森病患者最易受累的部位（6）、多巴胺分泌异常（8）、以及直到上世纪末，阿里被确诊后的第 16 个年头，医学界判断α- 突触核蛋白和帕金森病有着显著相关性（9）。

似乎进展顺利，也找到了可能的用药目标，但是并没有顺利指向治疗手段。从拳王确诊的 1981 年到如今，很多年过去了，连万病之王肿瘤似乎也准备向靶向药物“俯首称臣”，而这个缓慢侵犯人体的帕金森病，却依然屹立不倒，医学界对此依然一筹莫展，不知何处着手。一定程度上，上述状况和阿尔茨海默病类似，虽然还没有发现治愈的手段，但是却有一些策略能延缓病情的进展，改善生活质量。

着眼点证实早些年就已明确的多巴胺代谢异常。多巴胺是一种神经递质，由位于大脑黑质基底核区域的细胞分泌，在帕金森病的患者，这些细胞会由于目前未知的原因而大批量死亡，在定量分析层面，就是多巴胺含量的降低，因此统计意义上，我们认为脑内多巴胺含量的降低与帕金森病之间存在相关性，但是相关性从来都不等于在因果层面有联系，而那个未知原因才是。这样的话，为何不尝试给帕金森患者服用多巴胺呢？

这个假设是正确的，多巴胺（以及用于促进多巴胺分泌的多巴胺激动剂）确实能够改善帕金森病患者的症状，30 多年以来，它已成为帕金森病治疗的金标准（10）。但是这里有一个问题，和人脑结构有关，在人脑和其他人体部位不同，血流进入大脑需要通过血脑屏障（blood–brain barrier）的过滤，一条用于阻止某些有害物质由血液进入脑组织的结构，多巴胺分子足够大，所以只有大约 10%不到的有效成分才能进入靶向目标——大脑，于是乎，要改善症状，必须加大剂量，而加大剂量则一定会导致剩余多巴胺在其他部位蓄积，可以想象的是，副作用很明显（10）。

作为兴奋性物质的一种，大量多巴胺可导致人体组织异常激动，早些时候的制剂，可以出现舞蹈病样及不自主动作、手颤增加（比帕金森病的震颤幅度更大）和肌肉抽搐之类的症状，似乎像是帕金森病加重的模样。随着制药技术的发展，已经研发出了新型的多巴胺药物（左旋多巴），能够减少副作用的发生，但是副作用的发生不会因此禁绝，一旦出现副作用，曾今的一个策略是停用多巴胺，但是这样依然危险，停药可能会造成神经阻滞剂恶性综合征的发生，引起严重后果，现在医学界已经不推荐如此激进的手段了，但是这样就造成了一个荒谬的结论：随着帕金森病患者病程的延长，他们不得不使用多巴胺改善症状，而若多巴胺长期使用，则又必然引发新的运动神经元病表现。

非药物治疗呢？至少在左旋多巴被人工合成之前，人们一度以为手术是治疗运动神经元疾病的优选策略，而在发现左旋多巴也可能复而导致另一种运动神经元疾病或者药物耐受之后，人们再次目光回转，引发了手术的热潮（11）。手术方法最常用的一种类似于心脏起搏，称为脑起搏（或深部脑刺激，deep brain stimulation），需要在大脑特定区域植入起搏装置，其目的在于持续发出电冲动用于中和运动神经元的兴奋状态，相应地使帕金森病的症状减轻。大量文献证明，这种手术效果尚可，副作用轻，似乎已经在帕金森病治疗领域站稳了脚跟（12）。

不过话说回来，无论药物还是非药物，都非治本之策略，我们依然不清楚帕金森病的根本原因。如果说阿尔茨海默病是患者不知所以然，空留家属心痛的话，那么帕金森病则更为残酷，绝大多数患者并不会丧失思考能力，而是无法控制自己颤抖的双手或奇怪的步态，有意识而无能为力，想来是人世间最为考验自尊的事情，我们认为举起圣火点燃火炬轻而易举，实际上对于一个病入晚期的患者来说，举手投足也许是极为困难的事情了…

帕金森病是一种先快后慢的疾病，早期若未予关注（用药治疗），症状可以短时间内迅速加重，随后咋胡慢慢发展，不温不火（13），直至前言数十年直到最终并发其他疾病而离世，这个与潜伏甚长而发病急速的艾滋病大相径庭。今天，当我们说到神经退化性疾病，首先想到的是发病率甚高的阿尔茨海默病，其次则就是这里提到的帕金森病，它绝非离我们遥远，60 岁以上人群 1%的发病率远高于肿瘤和其他一些慢性病，如果算上早发性帕金森病（拳王阿里 40 岁确诊，最早 20 岁可发病），那么整体人群的发病率更是高达 0.3%（14），有意思的是，吸烟人群的帕金森病发病率还要低一些（当然我可不认为这是吸烟的好处）（14）。

每年的 4 月 11 日是世界帕金森日，这一天是詹姆斯·帕金森的生日，而为了激发社会对帕金森病的关注，WHO 将红色郁金香作为帕金森病的象征，郁金香的花语有“博爱、关心”之意，大约是希望社会给予帕金森病更多关注、更多爱心吧。

注：2016 年最后一篇专栏，祝大家 2017 年新年快乐。

参考文献

1. Muhammad Ali Dies: 'The Greatest' Boxer Dead at 74

2. Sveinbjornsdottir S. The clinical symptoms of Parkinson's disease. Journal of Neurochemistry. 139: 318–324.

3. How Your Brain Works

4. Haas LF. Jean Martin Charcot (1825–93) and Jean Baptiste Charcot (1867–1936). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 71 (4): 524.

5. Whonamedit-Jean Martin Charcot

6. Lees AJ. Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday. Mov. Disord. 22 (Suppl 17): S327–34.

7. Rodrigues e Silva, Antonio M; Geldsetzer Felix et al.. Who was the man who discovered the "Lewy bodies"?. Mov. Disord. United States. 25 (12): 1765–73.

8. Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Mov. Disord. 23 (Suppl 3): S497–508.

9. Schulz-Schaeffer WJ. The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia. Acta Neuropathol. 120 (2): 131–43.

10. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 59–100.

11. Surgery for Parkinson's disease. Parkinson's Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 101–11.

12. Bronstein, M.et al.. Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Arch. Neurol. 68 (2): 165.

13. Poewe W. The natural history of Parkinson's disease. J. Neurol. 253 (Suppl 7): VII2–6.

14. de Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol. 5 (6): 525–35.