日报标题：以前动物也不适应高原来着，活活被逼基因突变了
雪山象，生年不满百
不同的动物有不同的机制。事实上，就人类来说，不同的高原民族的适应都不一样，更何况不同的物种呢。参见：高原生活的人类通过什么机制适应低压缺氧的环境？ - 雪山象的回答
低压造成的缺氧是高原环境对生物适应的最大阻碍。在高等动物中，调控对缺氧环境应对的核心通路就是 HIF (Hypoxia-inducible factors，缺氧诱导因子）信号通路。这个通路的关键蛋白是 HIF 蛋白家族，包括多个成员，但最重要而且功能最强的是 HIF1 蛋白。HIF 蛋白家族每个成员都是有 alpha, beta 两个亚基构成，这两个亚基都是由不同的基因编码，比如说 HIF1 蛋白的两个亚基就是分别由 HIF1A, ARNT (HIF1B) 两个基因编码。只有两个亚基结合在一起，才会形成有功能的核转录因子，然后调节下游一系列与缺氧应对相关的基因，包括红细胞生成，新血管生成，血管舒张，一氧化氮合成，细胞呼吸等。
为了迅速应对突发缺氧事件，HIF1 蛋白的调控非常独特。首先，无论缺氧与否，HIF1B 基因恒定的表达和翻译，使得 HIF1B 蛋白 (beta 亚基) 大量在细胞中积累。然而，HIF1A 基因虽然同样恒定的表达与翻译，但是 HIF1A 蛋白 (apha 亚基) 却无法在细胞中积累。因为 PHD 复合物监控着细胞內氧含量，不缺氧的情况下，PHD 复合物传递信号给 VHL 等基因组成的泛素复合物，降解掉翻译出的 alpha 亚基，让它无法与 beta 亚基结合形成有功能的 HIF1 蛋白 （具体如下图所示）。但缺氧情况下，PHD 复合物受到抑制，alpha 亚基会立即积累并与 beta 亚基结合。这种机制的主要目的就是在突发缺氧的情况下，免除转录翻译以及蛋白积累的时间，迅速形成有功能的 HIF1 蛋白。
目前，对于动物的高原适应机制的研究，主要通过比较高原物种与它们的平原近亲之间的生理以及基因上的差异。由于并非所有物种都能找到平原对应近亲物种，而且并非所有高原动物都有比较高的研究价值，所以动物高原适应研究并不算非常多。目前有研究的物种包括以下几种：
牦牛：
牦牛是由平原上的黄牛进化而来的，而且牦牛和黄牛的亲缘关系非常近，它们并没形成生殖隔离，也就是说牦牛和黄牛杂交产生的后代是可育的，而且在尼泊尔和我国西藏等地确实存在大量的杂种牛。比较黄牛和牦牛的基因组，就可以得出牦牛高原适应的可能机制。目前发现，牦牛的许多与缺氧应激相关的基因受到了自然选择，包括 HIF 信号通路, 有氧呼吸，血管生成，血管大小调节等，这些受到自然选择的功能都与对氧气的运输与利用相关。关键的受到强自然选择的基因包括 ADAM17, ARG2 和 MMP3。ADAM17 和 ARG2 都有调控 HIF1A 基因的功能，主要影响 HIF1A 蛋白的稳定性。ARG2 还是负责调控一氧化氮合成的重要基因。在生物体内，一氧化氮最重要的功能就是血管舒张和抑制红血球凝集，这些都与氧气运输有关。此外，一氧化氮也与 HIF1 信号相互促进，HIF1 蛋白促进一氧化氮的生成; 一氧化氮抑制 PHD 蛋白，促进 HIF1 蛋白的积累。MMP3 是 HIF1 信号下游基因，参与很多生物过程，包括新血管生成等。总之，牦牛的高原适应主要与 HIF1 信号以及一氧化氮调控相关。
The yak genome and adaptation to life at high altitude : Nature Genetics : Nature Research
藏獒与西藏灰狼：
藏獒是狗的一种，和其他狗一样，都属于灰狼这一个物种的驯化亚种。通过比较适应不同海拔高度的藏獒以及狗，包括平原狗、海拔 2000～3000 米生活的云南狗、4000 米的青海藏獒和 5000 米的西藏藏獒，发现藏獒的 EPAS1 基因和 HBB 基因受到强烈的自然选择。EPAS1 就是编码 HIF 家族成员 HIF2 蛋白 alpha 亚基的基因，属于缺氧反应核心通路；而 HBB 则是编码血红蛋白 beta 链的基因，负责氧气运输。高原型 EPAS1 基因与平原型之间共有 4 个氨基酸发生了突变，实验证明，这些突变可能与减小血管阻力，促进血液流动相关。很多生活在较高海拔的狗尽管全基因组和藏獒差别很远，但 EPAS1 的基因型却和藏獒一致，可能是狗通过与藏獒杂交获得了高原适应的基因，然后这些基因型在种群中固定下来。
西藏灰狼是灰狼的一个野生亚种，通过比较西藏灰狼和平原灰狼，发现西藏灰狼的 EPAS1, ANGPT1, 和 RYR2 三个基因受到强烈自然选择。ANGPT1 是血管生成素，负责新血管生成，是 HIF1 信号的下游基因; RYR2 则与心脏功能相关。总之，犬类动物大体上通过调节 HIF 通路及下游氧气运输相关的基因来适应高原环境。
PLOS Genetics: Hypoxia Adaptations in the Grey Wolf (Canis lupus chanco) from Qinghai-Tibet Plateau
金丝猴：
猴科疣猴亚科仰鼻猴属可统称为金丝猴，共包括亲缘关系极近的五个物种，都是濒危灵长类动物。它们栖息地海拔高度不一，非常适合研究高原适应。其中越金丝猴与黔金丝猴生活在海拔 2000 米以下，川金丝猴和缅金丝猴生活在海拔 2000～4000 米，滇金丝猴生活在海拔 4000 米以上。共检测出 6 个与川缅滇三种金丝猴高原适应共同相关的基因：RNASE4, CDT1, ARMC2, NT5DC1, RTEL1, DNAH11. 这些大抵与血管发生，DNA 修复，肺功能有关。
为了确认这些基因的功能，研究者特地比较了RNASE4 和 CDT1 两个基因高原型与平原型功能上到底有什么不同。RNASE4 高原型与平原型之间共有两个氨基酸的差别，其中第 89 位氨基酸，在其他哺乳动物和越黔两种金丝猴中都是天冬酰胺，但在川缅滇三种金丝猴中却突变成了赖氨酸；第 128 位，在其他哺乳动物和越黔两种金丝猴中是苏氨酸，在川缅滇三种金丝猴中却突变成了异亮氨酸。用人的静脉上皮细胞作为实验对象，发现 RNASE4 高原型可以有效提高静脉上皮细胞的血管发生能力。实验证明了RNASE4 高原型可以提高血管生成的能力，而血管自然会增加供氧能力。CDT1 主要功能是 DNA 修复，高原型与平原型之间只有一个氨基酸的差别，就是第 537 位氨基酸从丙氨酸突变成了缬氨酸。用人的海拉细胞系作为实验对象，发现高原型 CDT1 可以有效的抵御紫外线对细胞 DNA 造成的破坏。
川金丝猴不同群体分布的高度不同，研究滇金丝猴以及川金丝猴不同群体基因型的差别，研究者同样检测出了不同群体特有的高原适应基因。BRCC3 和 RYR2 是滇金丝猴与高海拔的川金丝猴共有的高原适应基因，功能分别是 DNA 修复和心脏功能。ATR 是滇金丝猴独有的高原适应基因，可以调控 HIF1A 的表达，而且实验证实 ATR 确实与缺氧耐受相关。ARNT（也就是 HIF1B）是高海拔的川金丝猴特有的高原适应基因。
此外，还有一些其它物种的研究结果，就不一一列举了。大体上高原适应总是落在缺氧核心通路 HIF 信号以及下游通路上，包括血红蛋白功能，血管功能，细胞呼吸功能，一氧化氮合成等。毕竟，高原适应的核心是缺氧适应，自然得靠 HIF 通路来搞定。