Daisy，神经科学博士在读/抑郁症神经内分泌发病机制及调控
上世纪中期，人类历史上首次推出了抗抑郁药物，一直到今天，这些药物还在临床上使用。但人类对抑郁症的发病机制还未完全弄清，那最初的抗抑郁药是怎么发现的？
了解抗抑郁药物的由来，还要追溯到 19 世纪 50 年代左右，这期间也正是精神药理学的黄金时代。人类历史上首次推出了两大抗抑郁药物， Iproniazid 「异烟酰异丙肼」，属于单胺氧化酶抑制剂；Imipramine 「丙咪嗪」，属于三环类抗抑郁药物。
Iproniazid，最初并不是用来治疗抑郁症的，它的发现还得从第二次世界大战说起，当时德军大量使用 hydrazine（联氨）用于火箭燃料，进一步导致其大量合成，二战结束后，大量的库存以低廉的价格流入化学实验室和制药厂。1951 年，一些科学家们在老鼠上做实验，尝试发现抗结核感染的药物，在大量的合成物中，发现联氨的衍生物 Iproniazid 具有很好的抗结核效果。Iproniazid 作为抗结核感染的药物，迅速在临床上使用。据说，因为该药物的发现，当年美国因感染结核而死亡的人数大大下降。
同年，研究者对 Iproniazid 进行临床研究，发现该药物能刺激人的中枢神经系统，可能会带来副作用。因此，该药物也被禁止继续在临床上使用。然而，一些善于观察和思考的临床医生，注意到该药物的潜在价值，他们发现服用该药物的病人，胃口变好、体重增加、睡眠质量改善、变得更有活力、更愿意社交，有些病人甚至在医院里住了一段时间后，感觉极好，要求离院回家。接下来，好几位医生和科学家都对此进行了研究，也发现了该药物能改善结核病人的情绪。
但一直没人提议将此药物作为抗抑郁药物使用。直到 1957 年，一位精神病专家 Nathan S.Kline，从自己的病人中选取了 17 位精神分裂症患者和 7 位抑郁症患者，征得他们的同意后，进行了实验。让这些病人每天、分三次服用 50mg 的 Iproniazid，结果发现该药物对抑郁症患者效果很好。这位精神病专家在第二年的学术会议上发布了此结果，并称该药物是 Psychic energizer「精神的充电器」。
当时，还没有十分有效的抗抑郁药物，面对抑郁症患者的急切需求，Iproniazid 被原开发商，一家结核药物研发机构，作为抗抑郁药推入市场。
单胺氧化酶抑制剂作用原理，图中M代表单胺类递质。通过抑制单胺氧化酶，提高突触间单胺类递质的浓度。图片 by Daisy’s BF
同时，研究者发现 Iproniazid 具有抑制单胺氧化酶的作用。我们知道，突触之间通过递质来传递信息，当递质释放并作用于突触后膜后，一部分递质会被突触前膜再摄取回收。突触前膜的线粒体内存在单胺氧化酶，这些氧化酶能氧化降解单胺类递质，如血清素，去甲肾上腺激素，多巴胺等。而 Iproniazid 能阻止单胺氧化酶的作用，使突触前膜内有更多的单胺类递质储备，这样就有更多单胺类递质的释放。
当时的研究者发现抑郁症病人的血清素（也称 5-HT，五羟色胺）水平往往较低，服用该药物后，血清素水平增加。这和之后发现的三环类抗抑郁药物一起，发展了抑郁症的单胺类假说。单胺类假说认为，抑郁症是由于突触间的单胺类递质水平太低引起的。从现在的研究看来，单胺类假说并不能解释抑郁症的发病机制，基于血清素或去甲肾上腺素的抗抑郁药物，并不是对所有病人有效。
三环类抗抑郁药物也几乎在同时被推入市场。
1948 年，两位化学家利用 Iminodibenzyl「亚氨基二苄」合成了 42 种衍生物，药理学实验发现大部分衍生物都具有抗组胺效果，且没有严重的毒副作用。当时认为抗组胺药物具有镇静和催眠效果。因此这两位化学家找了一些医院，联合病人进行试验，试图发现催眠的药物。
Roland Kuhn 负责一个命名为 G22150 的物质，首轮动物和人体试验后，他没有发现其催眠的效果，只发现对精神病人的情绪具有一定的积极作用，也就停止了对该药物的试验。期间受其他实验室发现精神类药物的启发，1953 年，Roland Kuhn 向化学家索要了 G22150，此物质被发现具有副作用，他最后得到了类似结构的物质 G22355，也就是 Imipramine。1956 年，对 imipramine 的大型临床研究开展起来，却没有得到很好的效果。很多精神病人，特别是精神分裂患者服用此药物后，很容易被激怒，使情况变得更糟。Roland Kuhn 注意到，其中三名抑郁症患者服用药物后，情况有所改善。第二年，他对 40 名抑郁症病人进行试验，得到了非常好的结果。同年，此试验结果被发布在德国的一本期刊杂志上，Imipramine 被描述为具有「抗抑郁作用」。
但此药物的效果得到了医学界的质疑，当时普遍认为抑郁症是由于 Intrapsychic conflicts「内心的冲突」引发，并认为没有真正能治愈抑郁症的药物。尽管如此，该药物的还是得到了少数专家的认可和支持，并于 1957 年底，该药物首次进入了瑞士市场。
目前，单胺氧化酶抑制剂已经不是一线抗抑郁药物，当主流抗抑郁药物不起作用时才会使用。单胺氧化酶抑制剂存在较大的副作用，服药期间不能食用含酪胺的食物，否则可能导致严重的高血压反应。英国的一位药剂师 Blackwell 首先发现这个现象，当时他的妻子正处于服用该药物期间，每次食用奶酪就会头痛，该药剂师称为 ’Cheese effect’（奶酪效应）。单胺氧化酶抑制剂也不能与止痛药、兴奋剂等药物联合使用，否则可能引发致命危险。三环类抗抑郁药物主要通过抑制血清素，去甲肾上腺素等递质的再摄取而发挥作用，但也存在阻断多巴胺受体的副作用。目前也被其他药物所代替，如 SSRIs（血清素再摄取抑制剂）、SNRIs（血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）等。
在抗抑郁药发现之前，医生通过镇静、麻醉、甚至阿片类止痛药治疗抑郁症，之后又采用过胰岛素昏迷法、睡眠疗法等。这两大抗抑郁药物的发现，是人类认识抑郁症的一大飞跃，促使人们开始在神经生物学水平上观察和研究抑郁症。不可否认，早期两大抗抑郁药物的发现以及单胺类假说的提出，为人类了解抑郁症以及抗抑郁药物的研发起着重要作用。
经济合作与发展组织（OECD）对抗抑郁药的服用情况进行了统计，发现服用人数逐年增加，位于较寒冷地带的北欧四国和冰岛地区，服用抗抑郁药物的人数都比较靠前。影响排名的因素很多，我认为也与缺少太阳照射有关! 顺带吐槽一下荷兰寒冷的天气和迟迟不来的夏天！不管荷兰的妖风多大，只要太阳一露脸，路边草地、公园椅子上都是晒太阳的人，晒完一边，再翻过来晒另一边。最近荷兰 NS 铁路公司老有员工罢工，理由竟然是温度太高，要休假。平均温度不到 25 度，也能叫夏天？不管怎样，荷兰人向日葵般追赶太阳的精神是可以理解的，不多点阳光，就容易心情差! 多出去晒晒太阳吧，健康肤色也很美，阳光能带来好心情！
主要参考文献
Hirschfeld, R., 2000. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. The Journal of clinical psychiatry 61, 4.
López-Muñoz, F., Alamo, C., 2009. Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today. Current pharmaceutical design 15, 1563.