日报标题：「化疗」背后的故事，不只「毒气弹变身肿瘤治疗新贵」
洪嘉君，所知甚少，唯善学
我们经常听说“谈瘤色变”，除了肿瘤很高的致死率之外，最为直观的恐怕就是肿瘤治疗过程中的种种不适吧，目之所及，就有脱发、乏力、胃口差、呕吐等种种，患者非常不好受。我相信，有一个疑问会盘亘在我们的脑海中，同样是药物治疗，为什么肿瘤治疗所使用的药物会带来比其他药物多的多的副作用呢？这里面到底有什么样的原因？我们能否避免这些副作用，使肿瘤治疗更加人性化而不对患者的生活质量造成严重干扰呢？
当然这个话题其实非常大，这一篇还是让我们先从化疗的发展来说起吧。
我们口中念叨的“化疗”，全称是化学药物治疗，所以严格追索起来，那就是所有使用西药进行治疗的手段都可以称之为化疗——使用化学类药物进行治疗。但是狭义来说，化疗发展到今天，其实早已特指针对肿瘤的化学药物治疗了，更加严格地，只有使用能够有效杀伤肿瘤细胞并抑制其增殖的非特异性药物的情况，才能成为“化疗”，这种非特异性药物在医学上被称为细胞毒性药物（1）。
这个意义上的化疗药物的发现是一个意外收获。
第一次世界大战期间，非常规战涌现，其中典型的就是化学战，当时最为常用的化学品是芥子气。当芥子气被用于战争之际，医学研究也就开始了，研究人员发现，芥子气的一大杀伤作用来自于它对生血作用的抑制，进一步研究发现，上述抑制作用不仅对血液系统造成影响，对其他组织的细胞也有着类似的抑制作用（2）。二战期间，芥子气再一次登上历史舞台，同样是出于战地医学的考量，这一次则是款爷美国政府站到了研究的前台，它委派耶鲁大学医学院的两位顶尖药学专家阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）和路易斯·古德曼（Louis Goodman）对芥子气进行深入研究（3）。两位专家果然不辱使命，通过动物试验，他们在确认前辈们的发现无误的情况下，还发现，事实上芥子气对血液中淋巴系细胞的抑制作用最为强烈，这一结论也很快也被二战战场上的一次疖子气泄露事件所证实——吸入毒气的士兵们被检出淋巴细胞显著减少的存在（4）。
这一系列事实，直接促成了对芥子气研究的转向，美国政府要求上述两位学者探索芥子气可能的医学用途。吉尔曼和古德曼意识到芥子气非常不稳定，难以在当时的实验室环境下进行掌控，于是他们利用了化学手段，将气体“固化”成了更加稳定的化合物，它就是现在我们临床用途十分广泛的化疗药物——氮芥（5）。
意识到氮芥前身芥子气具有很强的淋巴细胞抑制作用，1942 年冬，第一个关于氮芥用于肿瘤患者的临床试验（其实那时候规范不严格，用现在的眼光来看，这场试验很成问题）进入了执行阶段，读者们肯定猜出来了，那个肿瘤患者其实都是一个淋巴瘤患者（6）。剔除较可观的副作用以外，氮芥的肿瘤抑制效果也被观察到了，虽然只有几周，但是肿块确实缩小了（7）。
这当然是鼓舞人心的，从毒气到药物，时间跨过 50 年，一种类似的化学制品，从杀人于无形到救人于水火，令人唏嘘。为此，连一贯以报道时事政治的纽约时报也破天荒地给了吉尔曼肿瘤试验一个整版，标题也起得令人血气上涌：毒气用于肿瘤治疗——军方参与芥子气对抗肿瘤之战斗（8）。
当然，彼时，没有知道为什么一种化学物质会对某些细胞产生抑制作用，当时还没有太成熟的技术可用于深入进行亚细胞研究，合理的推论倒是有一些，其中的有几个观点现在看来是很有见地的，一个是让可以使用各种方法让细胞死亡，二种是考虑到细胞生长需要某些基质，如果阻止基质的产生，是不是就会让细胞停止生长乃至于死亡呢？氮芥一度被推测认为类似的作用机制。
现在我们已经明白，上述推论八九不离十，氮芥之发挥作用，确实在于其能够和细胞中的活性 DNA/RNA/ 酶结合，一旦结合，则这么活性成分将会失活，细胞死亡，从而也就达到了肿瘤细胞被杀灭的结果。
而在另一条路上，也就是通过对细胞分裂过程的必要成分施加影响来达成控制肿瘤细胞生长的目的，则有另外一个故事。
波士顿的丹娜 - 法伯肿瘤研究所（Dana-Farber Cancer Institute）现在是世界知名的肿瘤学术和临床中心，隶属于哈佛大学医学院。这家医院的前身是由西德尼·法伯（Sidney Farber）教授创建的儿童肿瘤研究所，专门致力于研究和治疗儿童肿瘤。儿童肿瘤研究所创建之初，其实医学界已经知晓氮芥可用于治疗肿瘤，而且也确定对于血液系统肿瘤似乎氮芥的效果要更好一些，但是即便如此，也没有谁胆敢将这一类“毒药”给年幼的孩子使用。
面对一群受尽折磨的病孩，法伯的同事们一筹莫展，而精力超乎常人的法伯却想起了自己曾经对叶酸的研究结果，他心里很清楚叶酸具有促进某些细胞生长的作用，那么叶酸是不是细胞生长的某种驱动因素呢（当时他还不知道叶酸对 DNA 合成的重要性）？如果“去除”叶酸，会不会让细胞逆向演化呢？
1948 年，在儿童肿瘤研究所创建的第二年，顶住各方压力，法伯决定为状况非常不好的 1 个孩子使用叶酸类似物（结构类似，但是不能产生活性作用）进行治疗。现在的药物化学告诉我们，利用竞争性抑制这一机制，叶酸类似物可以对真正的叶酸产生拮抗作用，使细胞无法获取叶酸合成 DNA，必然导致细胞坏死（不生长）。当时法伯采用的叶酸类似物叫做氨喋呤，后来经过改良，就是目前临床更为熟悉的药品甲氨蝶呤（MTX）。
法伯的赌博式用“药”获得了鼓舞人心的结果，使用了氨喋呤的患儿“神奇”地获得了症状缓解，肉眼可及的肿块甚至会回缩，虽然持续的时间并不很长（而且患儿最终还是去世了），但是确确实实他出现了好转的迹象。着确实是一条新的治疗策略，后续指向了化疗药物的另一条开拓思路（9）。
另一方面，当时的学界没有太多人把法伯的实践结论当回事，甚至他的案例报告收到了不少攻击，因为他这样做将使得患儿死得更加痛苦（用药副作用）。当然，真理站在少数人这一边，只是当几年后第一例实体瘤被甲氨蝶呤所控制时，人们才又想起法伯的研究，现在我们知道，西德尼·法伯被认为是现代化疗之父，是他让“化疗”真正走入了临床并给患者带来福音。
在两条化疗药物主干被确认之后，医药界开始进入新药大发展的黄金期，肿瘤治疗一度进入百花争艳的境地中去，这里的故事和弗莱明发现青霉素一样精彩。法伯的“弟子”约瑟夫·布切纳（Joseph H. Burchenal）相信除了叶酸以外，细胞合成和分裂过程中应该还有其他关键因子，在这个信念之下，6- 巯基嘌呤被得以发现并推向了临床（还促成了两位诺贝尔奖得住）（9）。
至于目前临床经典化疗药物顺铂，其发现过程则秉承了“毒气弹华丽转身抗肿瘤新贵”的意外之喜。发现者巴奈特·罗森博格（Barnett Rosenberg）起初不过是想研究一下电场对细菌生长的影响（感觉不是很靠谱的试验），结果他竟然看到在电场中的细菌停止了分裂，反复观察之下，罗森博格确认不是电场抑制了细菌的生长，而是铂电极的电解产物与生长停止有着一定的相关性，这一意外后续直接促成了铂类化疗药物的研发和合成（10）。直到现在，跨过了半个世纪的铂类甚至依然还是某些类型肿瘤的指南首选用药。
各种不同类型的化疗药出现以后，就有学者提出，因为不同类型的化疗药物的作用机制不尽相同，是否可以仿效结核治疗的多药联合手段，让肿瘤治疗达到 1+1＞2 的效果呢？要知道当时的这一想法是很激进的，化疗药物的副作用魅影始终徘徊在医院的病房里，困扰着医生也折磨着患者，谁胆敢越界一步？这时候需要的是另一个西德尼·法伯。历史总是相似，詹姆士·霍兰（James F. Holland）、埃米尔·弗赖雷希（Emil Freireich）和埃米尔·弗赖（Emil Frei）认为，既然甲氨蝶呤、6- 巯基嘌呤、长春新碱都有不错的抗肿瘤作用，不如放在一起试一下？同样是面对血液肿瘤患儿，这一回他们会得到什么的结果呢？
当然是幸运女神再次眷顾，名为 POMP（甲氨蝶呤、6- 巯基嘌呤、强的松、长春新碱）的肿瘤联合化疗方案带来了更长时间的疾病缓解期（11），这一冒风险的举动使得血液肿瘤从绝症变成了一种“可治疗”疾病，极大风险的一步带来了肿瘤治疗的一大步，被医药发展史所铭记。此外，这一联合方案也是肿瘤历史上第一个被临床试验所验证的方案，获得临床预后也不仅仅只是基于临床主观观察的结果（11）。
我们现在仔细考察肿瘤联合化疗方案，是什么原因让它能够强化治疗的效果呢？
早期化疗药物的分类是按照来源或化学结构来分类的，这和当年的药物发现和合成过程有关，比如氮芥类就属于烷化剂，其特点就是具有活性程度很高的烷化基团，可以结合到 DNA/RNA/ 酶上使之失活；而甲氨蝶呤由于可以干扰叶酸的代谢过程，则称之为抗代谢肿瘤药；如此种种。
现在来换一种思路，我们知道，细胞生长是有一定过程的，学过高中生物的同学就应该知道，细胞复制分裂的过程是可以区分的，一般称之为细胞周期（cell cycle），是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，可以分为间期与分裂期两个大的阶段，大阶段之下还可以细分为不同的时相。
根据不同时相细胞内部的变化（RNA 合成、DNA 合成、蛋白质合成，有丝分裂），在这些变化的关键节点上给予干扰，就可以使细胞复制中断，宏观上达成细胞增殖抑制的结果。一块肿瘤，其内部的细胞构成始终处于不同时相中，各种化疗药物所针对的时相不同，是联合不同化疗药物进行治疗的核心准则——全方位地覆盖不同时相的肿瘤细胞，给予无差别损伤，这就是联合用药的目标。
现在的肿瘤联合治疗方案就是这么来的。
随着技术的进步，特别是外科技术的进步，另一种有关化疗的治疗策略登上了台面，那就是辅助化疗。我们知道，同样剂量的化疗药物对于不同大小的肿块当然会产生不同的效果，肿块越小，那么效果越好，这是一种朴素认知，当然动物实验也证明了这一结论。人体研究则由我们的老熟人埃米尔·弗赖（上文说到了联合化疗的推动者之一）推动，他证明了手术后骨肉瘤患者如果再接受化疗则能进一步改善生存期（12）。这一方向性研究迅速成为热点，且大量针对不同瘤种的临床研究对其进行了证明背书，到上世纪 70 年代末期，辅助化疗已经成为了绝大多数实体瘤的金标准之一。
进入上世纪 90 年代，人们越来越开始认为肿瘤的治疗应当以一种全面治疗的视角来进行认知，且这个时候，除了化疗意外，还发展出了更多的治疗手段，比如：手术、免疫治疗、放疗等等。当人们考虑到如果一个肿瘤患者在接受放疗、手术的情况下，事先使用化疗引导一下，使肿块缩小，是不是可以让后续治疗效果更加好呢？这个思路和辅助化疗当年的出发点不同，但是目标一致，且随着治疗手段的多元化，倒也是能够自圆其说的一种（11）。
所以，当它被称为新辅助化疗的时候，也就没那么奇怪了。
参考文献：
2. Krumbhaar EB. Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning. JAMA. 72: 39–41.
3. Fenn JE, Udelsman R. First use of intravenous chemotherapy cancer treatment: rectifying the record. Journal of the American College of Surgeons. 212 (3): 413–417.
4. Hirsch J. An anniversary for cancer chemotherapy. JAMA. 296 (12): 1518–20.
5. Sulfur Mustard: Health Effects
6. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard. Am. J. Surg. 105: 574–8.
7. Fenn JE; Udelsman R. First Use of Intravenous Chemotherapy Cancer Treatment: Rectifying the Record. J Am Coll Surg. 212 (3): 413–417.
9. 众病之王
10. Rosenberg, B.; Vancamp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 205 (4972): 698–699.
11. Papac RJ. Origins of cancer therapy. Yale J Biol Med. 74 (6): 391–8.
12. P Valagussa. History of Adjuvant Therapy. Cancer Treatment & Research, 2009, 151(151):3-12