日报标题：听说，这种「粪便转移大法」能治病，而且是治癌症
帅世民，多大计算生物学、遗传学博士在读
（知乎日报注：文章仅为科普最新科研成果，不作为就医用药指导；具体情况处理请务必遵医嘱）
稍微关注癌症研究进展和最近的“莆田系”新闻的朋友一定不会对癌症免疫疗法陌生。各种地方都用一种类似的调调说：“免疫疗法将是继手术、放疗、化疗之后的新支柱！”不黑不吹，免疫疗法作为明日之星一定会大有所为，但现阶段由于我们对很多机制了解不够，已经面世的免疫疗法还很有限。我们今天就要介绍免疫疗法中的一个未解之谜。
癌症治疗的五大支柱，从左到右、按照时间顺序依次为：手术、放疗、传统化疗、靶向疗法、免疫疗法
长久以来，困扰科学家们的一个难题是：免疫疗法非常“神经刀”，在有的病人身上效果奇佳无比。比如美国前总统卡特使用健痊得（Keytruda，一种 2014 年上市的免疫疗法药物）成功得控制住了晚期黑色素瘤。但与此同时，在健痊得的临床实验中，89 个病人里有 68 人是一点反应都没有的。
健痊得（Keytruda）的临床试验结果。健痊得对 89 位病人里的 21 位有效果，其中的 18 位有比较持久的效果。图片来自健痊得官网。
更关键的是医生们不知道为啥会出现这么大的个体差异，各种推测满天飞。比如有的人就说了，卡特 91 岁了啊，他老所以他的癌症也比别人老。老癌症一般突变也多，突变多所以更容易被免疫系统识别。讲道理的话，这种解释挺违背常识的，虽然不能说是错的。不过我们今天要介绍的是另外一种解释，那就是癌症免疫疗法的效果和我们肚子里的常住居民——细菌有关。
2016 年 4 月 29 日的《科学》杂志封面。主题为“Microbiota at work”，即描述在我们肠道中辛苦工作的微生物们。
常见的免疫疗法有三种策略：树突状细胞（DC）疫苗、检验点抑制剂以及 CAR-T 细胞疗法。DC 疫苗是最早面世的免疫疗法，目前仅有一种获批上市（Provenge），用于治疗晚期前列腺癌，但其实际效果一般且价格高昂。目前研究的热点集中在另外两种策略。健痊得（Keytruda）就是一种检验点抑制剂，其他两种已经上市的检验点抑制剂分别是 Yervoy 和 Opdivo，都可以用来治疗黑色素瘤。大概的原理是癌症细胞有办法 cosplay 成正常细胞的样子，从而逃避免疫系统的追捕。而这些药物相当于卸妆水，能够将癌细胞打回原形，接着被免疫系统识别并杀死。
背景终于介绍完了，现在回到我们的主角肠道微生物。美国和法国的科学家在 2015 年同时发现肠道微生物能影响检验点抑制剂的效果。美国科学家的实验对象是两组老鼠，这两组老鼠遗传背景一样但生长环境不一样。他们给两组老鼠移植了同样的肿瘤细胞，然后发现在两组老鼠分开养的时候，肿瘤竟然有不一样的生长速度，同时对免疫疗法也有不一样的反应。更神奇的是，这些差异在把两组老鼠一起养的时候就消失了！为了进一步证明是肠道内的细菌君在作怪，他们用了传说中的“粪便转移大法”，因为肠道微生物很多都能在大便中找到。他们把对免疫疗法反应好的那组老鼠的大便放到另一组老鼠的肠道内（别问我是怎么操作的，也别问我是从前还是从后），然后发现果然“吃屎”后的老鼠体内的肿瘤长得慢了，同时对检验点抑制剂的反应也增强了。
法国人的实验异曲同工，他们用法兰西的老鼠测试了另外一种药物。他们的实验流程是给老鼠喂抗生素。抗生素的功能是可以杀死肠道细菌。他们发现喂了抗生素的老鼠使用免疫疗法的效果变差了。但如果给这些老鼠喂一些细菌，或者注射和这些细菌有关的免疫细胞后，免疫疗法的效果又变好了一点。
法国人发现的细菌是 Bacteroides 属，美国人发现的是 Bifidobacterium 属，这种差异很可能是因为他们研究的药物和老鼠生活的环境都不一样。这也告诉我们，这些结果想运用到临床上还有蛮长的一段路要走。因为我们人类的生活环境差异更大，肠道内的微生物类型更是千奇百怪。要知道并不是所有细菌都对我们有益处。用了错误的细菌，小则拉肚子，大则可能是引起严重的免疫副作用。
下有惊喜：
1. 在临床上，“粪便转移大法”其实已经被用来治疗一些消化系统疾病了，如伪膜性结肠炎。下图就是用在粪便移植疗法（fecal transplantation therapy）中的胶囊（图片来自《科学》）。
2. 在实验中，老鼠是口服粪便的。
3. 酸奶中就有 Bifidobacterium 属的细菌，但是和实验中发现的同属不同种，所以可能并没有效果。
4. 2014 年的时候，有篇发表在《细胞》杂志上的论文说遗传背景会影响到我们肠子里的微生物组成，然后瘦子比胖子的肠子里经常多一类微生物。利用“粪便转移大法”后，有这类微生物的老鼠也不容易发胖了。
参考文献：
Snyder, Alexandra, Eric Pamer, and Jedd Wolchok. "Could microbial therapy boost cancer immunotherapy?." Science 350.6264 (2015): 1031-1032. － 肠道微生物和免疫疗法
Sivan, Ayelet, et al. "Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy." Science 350.6264 (2015): 1084-1089. － 美国人的文章
Vétizou, Marie, et al. "Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota." Science 350.6264 (2015): 1079-1084. － 法国人的文章
Goodrich, Julia K., et al. "Human genetics shape the gut microbiome." Cell159.4 (2014): 789-799. － 肠道微生物和肥胖