理解过度诊断

9 月 30 日晚上的 Live，是个人第二次尝试知乎 Live，共有 27 位同学捧场，十分感谢他们，这大概是知乎 Live 栏目上线后最少参与的 Live 之一了把？和其他报名火热的 Live 相比，万千人中有他们，让我觉得题目高冷、内容高冷的 Live 可能还是有必要存在的。医学是什么，就像我很早之前说过的，这是一门无用时候无人关心、有用时候急死人的学科，所以很容易形成所谓的“知沟”（knowledge gap）现象，导致骗子横行、鬼魅纵生。互联网时代，很难说有我们无法知晓的知识，但是尽管如此，经验告诉我们，普通人似乎缺乏的是认知知识（智识）的方法。我的 Live 将继续，就像对本人专栏的定位：和大家聊聊医学，由知识到智识，所以今后 Live 主题将依然严肃，不会因为大众喜欢什么，就迎奉去说什么，有太多的医学大拿给大家普及医学常识，这当然非我所愿也非我所长，若一定要说到我的期盼，那就是希望大家能够在 Live 后的某个场景中，还记得曾经似乎听过谁说过类似的话题。

下文是本次 Live 讲稿的精编版。

这次 Live 的主题是过度诊断，“过度诊断”这个词语在这里特别不好理解，估计很多人可能以为我将会对现在的医疗不良现象，比如过度检查、过度治疗等展开一番批驳，然后告诉大家应该怎么提防……如果这样想的话，那么就“错”了！实际上今天的话题，都将围绕“过度”这个中心来展开，所谓过度，本次 Live 特指各种原因导致的积极行为，在临床实践体系中，当“积极”因为各种原因和“诊断”糅合在一起，进而指向“积极”治疗，会形成什么样的医疗之殇呢？

这是我们今天的主要讨论内容。

大家都知道，诊断是医疗实践的核心：症状、体征和必须要的客观指标，比如病理报告、心电图等等，是指向诊断的充分条件，而诊断之后当然也一定是走入后续的治疗流程，可以这么说说，历来患者和医生都是沿着这条套路走的，要说现在和过去有什么区别的话，那肯定是技术的革新，而不是其他。

我先要讲一个故事帮助大家理解“积极”（过度）的含义。十多年前，我还是医生的时候，碰到过一个 60 岁左右的老阿姨，她来我们医院看病被收到病房里做进一步检查，作为管床医生，我当然是先要去了解她的病史的。事实上，老阿姨的病史还真是富有传奇色彩。最初老阿姨因为自己觉得“心神不宁、莫名其妙出汗”去别的医院看病，预检台的护士姐姐很有经验：您这可能是更年期反应吧，得，去内分泌科吧！于是老阿姨开始了她的内分泌科检查流程，查了一圈，确实有那么几个指标有问题，大约是雌激素水平下降云云，典型的更年期综合征啊，结合病史有必要去吃点雌激素吧。吃了一段时间后，这老阿姨还是觉得有点不太舒服，不仅如此，她的两只脚开始觉得酸胀，没力气。这一次老阿姨很懂，这脚不舒服那是得去骨科不是？骨科一查，这是典型的骨质疏松症状啊，看看 DXA 确实显示骨质流失，骨密度也在正常下限，就快不正常了，得治疗。于是给她配上了骨质疏松的药物。

现在这位阿姨吃上了雌激素和骨质疏松药物。药吃了不久，症状好像是好了些，但是怎么胸口这么膈应呢？还嗳气之类的，这个是消化道问题吧？消化科医生说，您说对了，您吃的这两个药啊，有消化道刺激作用，给你点保胃的药就成。就这样，老阿姨现在是“更年期综合征、骨质疏松、药物性胃炎”的人了。临离开消化科的时候，医生说，您这没啥事，不过我看您血压有些偏高，要注意一下！

老阿姨是个有心人，立即就去心内科看病。医生挺认真负责，大话不说，血压是一定要控制的，上压 140 多，还是得吃点药！高血压的话，吃点缬沙坦吧，温和，不影响钙磷代谢，不会影响骨质疏松，最好的了。

到了我们医院，是老阿姨吃药后的第 15 天，她来我们医院是看咳嗽，咳得厉害，也说不出啥原因，门诊医生看她咳嗽咳得一句话分几段说，于是大笔一挥，您快住院查查吧，别是啥问题，结果以“更年期综合征、骨质疏松、药物性胃炎、高血压、持续干咳”收入院。

在我们这儿反复查了一圈，CT 啦、气管镜等等，结果又多了几个标签，支气管扩张、陈旧结核、左上肺炎……现在放在我们面前的这个阿姨，最初因为“心神不宁、自汗”看病，结果现在百病缠身，我们来总结一下她的出院诊断：更年期综合征、骨质疏松、药物性胃炎、高血压、支气管扩张、陈旧结核、左上肺炎。

现在这个真实案例我说完了，大家或许对今天的主题有了一些感觉了吧？如果有哪位是学医的同学，应该还能体会其中的彩蛋——事实上，最后我们终于敲定了这位老阿姨的病因并获得了验证，这个老阿姨的“干咳”并不是什么支扩、结核、肺炎的结果，而是她吃的缬沙坦的副作用……

我们来思考一下，这个病例是不是有些诡异之处？从老阿姨的症状和体征，还有一些辅助检查结果，确确实实她可以被诊断那么多的“病”，从医学实践环境来说，这些病的诊断并没有什么错！即使可能确实存在医生经验欠缺的情况，也不能说是多大的失误。毕竟症状、体征和客观指标均可指向相应疾病的诊断，多少年以来，临床实践就是这样的！但是我们确实注意到，为这位老阿姨进行积极地诊断之后，给她用了相关药物，的的确确构成了导致她后续症状并继而又导致更积极诊断并治疗的一个原因。于是，我引出今天的主题：过度诊断。

我们进入今天三段论 Live 中的第一部分：我们找到更多的疾病。

在本次 Live 预告中，我建议大家预先阅读一些文献，现在我来和大家一起过一下相关内容。首先一篇文献是“Healthy People 2010”报告，这个报告很有权威性，是由美国疾病与预防控制中心（CDC）刊发的，其实质是美国国民年度健康调查数据。在 2010 报告中，有一个结论很符合我们的认知，那就是：我们确实越来越长寿了。请看图，从 1999 年到 2002 年的 3 年时间内，美国国民的平均寿命延长了 5 个月——这太令人欣慰了，但是如果把这个结论和报告稍后提到的另一个结论放在一起看，那就有点奇怪了，那个结论是这么告诉大家的：我们的健康寿命相应减少了 14 个月……特别说明一下，所谓的“健康寿命”指的是没有诊断慢性病、保持“未诊断疾病情况下”的寿命。这两个结论有什么诡异之处呢？——是不是隐藏着一个似是而非（paradox）的结论呢：如果长寿是健康的表现，那么为什么我们却在更年轻的时候就不再“健康”了呢？

我们举个糖尿病的例子来加深理解。

敏感的学医同学应该对 1997 年比较熟悉，这一年美国糖尿病学会（ADA）重新定义了 2 型糖尿病的诊断标准，将原来的标准调低了 0.8 mmol/l，也即从原来的空腹血糖 7.8 mmol/l 调整到了 7.0mmol/l，这一调整获得了全球医学界的认可。也就是这次调整，事后从美国一国的数据来看，一夜之间，有 160 万人“正常人”被“确诊”为 2 型糖尿病，于是他们将要面对一天之前病并不需要的降糖治疗。这个数值实在是有些惊人的，要知道，放到我们中国——公认的糖尿病大国，这一诊断入门标准的降低，会使多少正常人变为患者呢？

这么说来，这个指标的调整，是不是有什么问题呢！？如果从预防的角度来说，指标调整似乎是有积极意义的。我们常说：早干预早受益。但是有必要强调的是，负面影响也不能忽略不计。除了经济负担（浪费）以外，医学上更大的问题是，这样做会不会导致“过度治疗”——过于积极的治疗并因治疗而遭遇治疗之不良事件？学医的同学一定知道，临床所说的针对某个疾病的诊疗，有必要基于全局进行考虑，这里要引出临床医生思维中的重要法宝——风险- 受益模型：在使用药物时，除了药物带来的受益——在糖尿病领域，是血糖指标的降低——还需要考查治疗本身可能带来的风险（请大家回想一下 Live 开头的案例），过于积极的治疗未必使受益增大，更可能的反而是会带来风险（不良事件）的增加，受益并不能简单得理解为线性函数。

在现实环境中，我们往往更关注受益，即便受益有时候被风险所掩盖（肿瘤等恶性疾病尤为如此），似乎也不能消灭医生的热心肠，那么如果没有明显受益（暂时先不考虑风险），那么放在我们面前的问题将是：治疗的意义何在？诊断的意义又何在呢？

我们知道，临床判断治疗的受益有必要考察疾病本身所导致的风险。举个例子，心血管内科的医生往往会将高血压患者的远期（比如 5 年）心血管事件率（例如卒中、心肌梗死等等）作为治疗受益或疾病风险的映射指标。所以很容易推演的是：如果这个 5 年心血管事件率越低，那么高血压相关不良事件的出现次数也就越少，那么此时给予标准治疗，是不是患者的受益也越少呢？

逻辑上当然是，但是临床实践的主流思考方式却可能是：无论高血压 5 年心血管事件率多么低，那毕竟也还是存在事件不是？这样的思维势必导致积极预判，所谓过度诊断之“过度”的含义即在于此，而过度诊断必然导致过于积极的治疗，那么治疗的话，请不要忘记它会带来可能的副作用，这样的话，我们现在又回到了风险- 受益模型这一层面，这里再次强调，临床思维本质应当是一种权衡思维，并不只能单纯关注受益。

为了大家能直观地了解“受益”，以上文提到的高血压为例，我截取了几篇经典文献的数字，来给大家活动一下大脑。我检索的文献对应的是不同危险等级下给予高血压治疗的受益情况，请看图，以重度高血压（以舒张压判定）为例，5 年内重度高血压患者出现心血管事件的概率，如果不治疗是 80%，治疗则可以降低到 8%，那么所谓受益率，就是 80% - 8% = 72%，换句大白话来说，我们每治疗 100 个患者，就会有 72 个患者获益（强调一下：文献考察对象只是不发生“事件”“者），也即每治疗 1.4 个人，就有 1 个人就能获益。

这种情况下，稍有常识的人都应该知道，治疗是值得的！

那么现在请看极轻微高血压的情况，从图中可以清楚地看到，这个时候每治疗 18 个人（具体来说，是每治疗 18 个极轻微高血压患者），才会有 1 个人获益，比重症患者低很多。不仅如此，需要友情提醒的是：治疗一定要考虑治疗风险（药物不良事件），当然还有经济负担（某些高血压药很贵的）和心理负担（很多疾病不重，但是会吓死人）。那么从整体考虑，此时给予积极诊断的积极治疗是不是一定值得呢？极轻微高血压本身对人体的损伤十分有限，生活干预就能解决很大一部分问题，积极地给予诊断并积极给予治疗，可能会导致受益不足而风险升高，老阿姨的真实案例可以再次提醒我们。

现在我们再来看另一组奇怪的数据。

上面 2 张图是过去 30 年间英国地区的前列腺癌发病趋势。在左图，可以看到，过去 30 年间每 10 万人中前列腺癌的诊断数量是呈现出逐步升高的趋势的。而在右图，似乎让大家松了口气，好在 30 年间前列腺癌的死亡比例还是比较平衡的嘛！好，请让我现在做一点“Paste and Scissors”的微小工作，现在你们看到的下面的这张图：

请大家注意问号的所在，这是 1993 年。在 1993 年之前，前列腺癌的诊断率和死亡率几乎是平行的，而 1993 年之后两组数据则呈现出明显的分离趋势。心思活络的同学应该已经看出，这里的含义和 Healthy People 2010 报告所揭示的“更长寿却更不健康”结论有着异曲同工之妙：更多诊断却没有出现更多的因病去世。先不考虑可能的干扰因素，来探索一个问题：1993 年发生了什么？

和 1997 年之于糖尿病一样，1993 年前列腺癌的诊断标准和诊断技术都出现了变化，具体包括：前列腺癌 PSA 筛查标准的降低——从既往的 4 ng/ml 降低了一半，现在是 2 ng/ml——和细针穿刺活检技术的出现。很容易推断，PSA 筛选标准的降低将导致更多的人去接受进一步的前列腺癌检查，而更幸运或者更不幸的是，我们恰好现在拥有了更精准的细针穿刺技术！

那么，现在请大家再想一想上述图像之间有什么关系。我的回答是，有密切关系，那就是：新标准驱动我们去积极诊断，而新技术却促使我们发现更多的前列腺癌，但是前列腺癌本身的慢病特点（进展慢）却不会引起死亡率的相应剧烈变化，继而形成诊断率和死亡率分离的奇怪现象。实际死亡率没有大的变化，但诊断增多意味着什么？——积极的治疗以及更多治疗带来的副作用和生活质量的降低，当然关键的“癌”字头引起的心里负担和经济压力，势必造成巨大的损失。

所以，现在我们来看诊断的 2 种模式。

一种是确实意义上的疾病发生增多，典型的比如 1919 年的大流感和 2003 年的 SARS，它们的特点是：一段时间内疾病数量大量增加，同时死亡人数也急剧增多；而另外一种则是“积极”（过度）诊断，它的模式一定是：“疾病”诊断日渐增多，而死亡率却保持平稳，比如更长寿却更不健康和刚刚提到的前列腺癌。所以，我们是不是太热衷于诊断，太想发现疾病了呢？

我们医学的目标仅仅是去找到更多的疾病吗？假设我们有一种免费、安全且无痛苦的方式可以发现疾病，那么我们会不会利用其去尽早发现疾病并给予积极的治疗呢？ 所以，诊断的目的又是什么呢？如果诊断平添烦恼、导向过于积极的医疗，使患者不得不忍受治疗导致的相关不良事件和心理 / 社会负担、那又何必诊断？是不是说，诊断越多越不健康呢？！接下来我们进入今天 Live 的第二部分：诊断越多是不是越健康。

我们继续来讲前列腺癌的故事。

在之前的一张 PPT 上，大家是否记得我给过一张钟的图像？这里要派上用场了。所谓前列腺癌细针穿刺，其实就是用一根针，正对着患者的前列腺，以时钟模样取活组织标本送检病理。一般我们可以取 4 针（12 点，3 点、6 点和 9 点）、或 6 针（2 点、4 点、6 点、8 点、10 点、12 点）、或 12 针、或更多针，我个人愿意将这个称之为，穿刺、努力穿刺、更加努力地穿刺……按努力的程度，我检索了一些文献，总结给大家。请看图：在更多针（13/12/11 针）的情况下，前列腺癌的检出率明显要高出 6 针的情况。

这是什么意思呢？那就是穿刺越多，越不“健康”！有人说，这么判断可能太过激进，那么我就再讲另外一个故事。这个故事说的是，学者对 535 例意外死亡的健康人进行了前列腺穿刺，结果请看图，大家体会一下：

在 20-39 岁组，前列腺被穿出肿瘤细胞的概率约是 12%、40-59 岁组 25%、60-79 岁组 75%。强调一下，这些接受细针穿刺的都是意外去世的健康人呢！如果他们生前接受穿刺，那就是，20-39 岁组每穿刺 100 个人，能确诊 12 个前列腺癌，40-59 岁组 25 个，60-79 岁组，好吧，穿 4 得 3。是想，年老者没有穿刺前列腺，说不定能安享晚年，不小心因为什么原因穿了一下，也许直接因治疗副作用和心理压力减寿了呢？

其实在我们更加耳熟能详的中风，也存在同样的问题。有研究表明，无症状性中风的比例是十分高的。这里引用最为著名的弗明汉研究来说明问题。弗明汉研究在心血管圈中的地位举足轻重。这个研究是这样的：同样的配方——健康人。同样的配菜方式——做个检查吧！同样的结果——研究人员发现，各个年龄组几乎都有较高比例的“中风”病人呢！

现在请大家情景模拟一下，如果你作为医生，会如何面对这些健康人呢？是不是会说：hi，哥们，告诉你个坏消息，你中风了！不过还有一个好消息，是可以治疗的，来吃点药吧！

你们看，我又要友情提醒：积极吃药，可是有副作用的！所以，如果积极地诊断会产生积极治疗后的可能副作用，乃至于这种副作用对“患者”——请记住他们是没有任何症状的“健康人”——产生影响（包括心理压力和经济压力），又有什么意思呢？我们医疗的本质根本不是如此，对么？

说了那么多，变换一个角度吧。和大家谈谈积极诊断的“好处”了，从 2 个方面说问题，这样更加客观，给所有人 2 次思考的机会。医学同僚应该知道，Cochrane 数据库是全球最大的循证医学库，在临床研究中的地位很高，有研究人员利用这个大型数据库对“胎心监护”进行了回顾性考察。具体涉及的案例达到了 370000 例待产妇，时间跨度为 10 年。我们看研究人员得到了什么样的结果：

大家看图，胎心监护确实有那么 1 个（only）好处——每给 1000 个产妇进行常规胎心监护，新生儿发生癫痫的人数就会减少 1 例！可能被眼尖的同学发现其实我是来腹黑的了。还有一组数据我没说呢！那就是：每给 1000 个产妇进行常规胎心监护，剖宫产就会增加 130 例！我照顾一下不学医的同学，这里的潜在含义是，一旦胎心监护出现异常，那么对于专业医生而言，在他脑海中，因为各种主客观因素的存在，有很大可能将放大“异常”的含义，于是不得不考虑实施剖宫产。同样给 1000 个待产妇进行胎心监护，减少 1 例新生儿癫痫的同时，会增加 130 例剖宫产（手术风险和经济损失），这其中的风险和受益是不是很典型？

请大家注意，中国国内妇产科的高剖宫产率早就受到了卫计委的关注，多次下文要求严格掌握剖宫产的适应症。这里要告诉大家的是，因为我上文引用的分析，直接导致美国预防服务特别工作小组在自家的指南中提出指导意见：不推荐对孕妇进行常规胎心监护！

举了几个实例，对于诊断越多是否越健康这个主题，大家应该有一些大致的概念了，那么不妨直接进入最后一部分内容：理解医疗意见。

还是以美国预防服务特别工作小组的结论来起头，该工作小组曾经在相应的指南中说过：钼靶筛查可以使乳腺癌死亡率降低 15%！

似乎好高，钼靶价值客观！不过请大家先等一等！请留心这个 15% 的数值。我们先来看一项针对乳腺癌钼靶筛查受益的回顾性研究。具体数值我给大家列出来并画了一张直观的图像。通过这张图我们可以看到：实际上，无论何种年龄段，通过钼靶受益的人（普通人）都是很少的，比如在 40 岁组，每 1000 个人接受钼靶筛查，实际上只有 0.5 个人受益，而 70 岁组也不过是 2.3 个人。注意，这里受益的意思是“确诊乳腺癌”而不是降低乳腺癌死亡率，换句话说，由于乳腺癌的发病率相对不很高，所以受益（死亡率降低）也其实高不了多少！

现在大家跟着我的思路来头脑风暴一下，我们来做一道简单的数学题：请看表格第一行，对于 40 岁女性来说，已知每 10000 人可以通过钼靶可以确诊 5 例乳腺癌，而其中仅 15% 可以因此避免过早死亡，也就是说，每 10000 例女性中，事实上只有还不到 1 位有机会避免过早死亡。

那么从诊疗角度来说，我们是否还是有必要积极进行钼靶扫描来避免乳腺癌导致的过早死亡么？值得仔细思考一下，所以美国预防服务特别工作小组指南并不是说：推荐 40 岁以上女性定期进行乳腺钼靶扫描，而是说：推荐 40 岁以上高危女性定期进行乳腺钼靶扫描（高危定义指南有详细描述）。

接下来是游戏时间，看图：

如图所示，我们来看看早期筛查是怎么非常有利于我们的肿瘤存活率的呢？当然，为了便于大家理解，我极端化了某些数值。假如某个人 82 岁体内出现了肿瘤细胞（因为没有任何症状他并不知道），86 岁时因为症状逐渐显现而做检查确诊了肿瘤，到 90 岁死亡，那么真的不好意思，5 年生存率仅为 0%，恩，确实是太悲惨了！

而同样 82 岁发生肿瘤，84 岁时早期筛查（恩，对，努力穿刺和更加努力穿刺）确诊了肿瘤，到 90 岁死亡，真的是幸运星高照诶，5 年生存率可是满满的 100% 啊，所以还不快来早期筛查？

以上情况，统计学上我们称之为时间偏倚！用如此极端的数值，想必聪明如大家，一定不会受骗，可是在临床实际操作中，又会是怎么样的一种情况呢？

然后是积极诊断游戏。请看图，有 1000 位乳腺癌患者，其中 300 位 5 年后死亡，很明显，5 年生存率是 70%。现在，有 1000 位乳腺癌患者，其中 300 位 5 年后死亡，但是还有另外 500 例因为十分努力地进行了诊断，因而早诊断为乳腺癌，所以她们并不会在 5 年后死亡（请大家想想前列腺癌发生率和死亡率之间巨大的鸿沟），那么这种情况下，5 年生存率会是多少呢？（700+500）/1500=80%。那么所以难道我们不应该更加努力的诊断吗？可是实际上这里也存在着偏倚？这个问题留给大家思考！

过度诊断，或者说积极诊断，当然已经引起了医学界的重视，但是不得不承认，因为技术发展和其他一些因素，过度诊断已经深入了普通人的骨髓。影星安吉丽娜·朱莉因为家族史并基因检测发现乳腺癌高危基因 HER2 突变而主动选择切除了乳腺。不就是实例之一么？

今天的话题在此告一段落，希望通过并不长的一篇文章，能够让大家，特别是医学生，思考临床实践的价值，如果大家有所收获，那为这次讲座准备 1 周以上，看来也是值得的。谢谢大家。